7月9日，國際頂級學(xué)術(shù)刊物《細(xì)胞》(Cell)正式發(fā)表了由中國科學(xué)家完成的大規(guī)模臨床肺腺癌蛋白質(zhì)組草圖的繪制工作。這是中國科學(xué)家首次揭示肺腺癌分子全景！

肺癌是我國乃至全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。在我國，每年肺癌發(fā)病人數(shù)超過70萬，死亡人數(shù)超過60萬。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要病理類型，約占所有肺癌的一半。

近十幾年來，肺腺癌的發(fā)病率迅速增長，不吸煙、不經(jīng)常接觸油煙的女性肺腺癌發(fā)病率也在增長。相比于其它肺癌病理類型，肺腺癌中非吸煙人群的比例明顯偏高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，初期檢測難度大。肺腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于改善患者的預(yù)后具有至關(guān)重要的意義。

探索解碼問題，突破點(diǎn)在哪兒？

人體只有一個(gè)基因組，卻有千千萬萬個(gè)蛋白質(zhì)組。蛋白質(zhì)組研究對象比基因組更加復(fù)雜，對實(shí)驗(yàn)設(shè)備、技術(shù)水平、數(shù)據(jù)挖掘能力等多方面都有著比基因?qū)W組更大的挑戰(zhàn)。國內(nèi)外科學(xué)家以往對于肺腺癌基因組的研究已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，而在肺腺癌蛋白組學(xué)的研究才剛剛開始。

蛋白質(zhì)是所有生命功能的直接執(zhí)行者，也幾乎是所有藥物的作用靶點(diǎn)。系統(tǒng)性研究細(xì)胞、組織等生物樣本中所有蛋白質(zhì)特征的學(xué)科，即蛋白質(zhì)組學(xué)，已逐漸成為生物醫(yī)學(xué)研究的核心內(nèi)容之一。因此，全景繪制肺腺癌人群蛋白質(zhì)分子圖譜，對于肺腺癌病理機(jī)制的深入認(rèn)識，疾病診斷生物標(biāo)志物與藥物治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，以及實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的肺腺癌分子分型和治療方案的制定等具有重大科學(xué)意義。

自2014年開始，歷時(shí)6年，由上海、北京、天津等地的7家單位共同合作，集結(jié)臨床醫(yī)學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科交叉探索，中國科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）賀福初院士團(tuán)隊(duì)、汪宜研究員團(tuán)隊(duì)，國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院程書鈞院士、肖汀研究員團(tuán)隊(duì)，上海交通大學(xué)李婧教授等團(tuán)隊(duì)在國際上首次開展了對肺腺癌大規(guī)模、高通量、系統(tǒng)性的全景蛋白質(zhì)組學(xué)研究。

研究團(tuán)隊(duì)對103例臨床病人的肺腺癌和癌旁組織進(jìn)行了蛋白質(zhì)表達(dá)譜和磷酸化翻譯后修飾譜的深度解析，最終共鑒定到11,119個(gè)蛋白產(chǎn)物和22,564個(gè)磷酸化修飾位點(diǎn)，同時(shí)整合臨床信息和基因組特征數(shù)據(jù)分析，深度構(gòu)建了基于蛋白質(zhì)組的肺腺癌分子圖譜全景，并發(fā)現(xiàn)了與病人預(yù)后密切相關(guān)的分子特征，特別是發(fā)現(xiàn)了中國人群肺腺癌兩個(gè)主要基因（TP53和EGFR）突變?nèi)巳旱牡鞍踪|(zhì)分子特征，這對于中國基因背景下的肺腺癌診療具有針對性的意義。

此外，研究人員進(jìn)一步利用蛋白質(zhì)組表達(dá)譜數(shù)據(jù)將肺腺癌分為三個(gè)蛋白質(zhì)組亞型（I型、II型、III型）。其中，I型與細(xì)胞代謝和腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，臨床信息顯示該型主要為臨床早期人群，并且預(yù)后最為良好；III型與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及增殖密切相關(guān)，其主要為臨床中后期人群，呈現(xiàn)出腫瘤分化程度較低，基因突變負(fù)荷較高等特征，并且預(yù)后最差；II型則是I型和III型的過渡狀態(tài)，這部分人群預(yù)后程度介于I型和III型之間。

結(jié)合磷酸化修飾譜數(shù)據(jù)分析，此項(xiàng)研究還揭示了不同亞型群體間激酶活性的特征，為肺腺癌的更精準(zhǔn)分型和治療提供依據(jù)。理論突破照亮了臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方向，基于蛋白質(zhì)組的肺腺癌分子圖譜在未來將有怎樣的應(yīng)用潛力呢？

為了進(jìn)一步探索研究工作在肺腺癌臨床診斷和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值，此研究篩選到27個(gè)具有血清學(xué)檢測價(jià)值的肺腺癌潛在預(yù)后標(biāo)志物及若干個(gè)針對肺腺癌以及其特定突變亞型的潛在藥物靶標(biāo)。通過對代表性標(biāo)志物HSP 90beta進(jìn)行較大規(guī)模的獨(dú)立人群的血漿樣本確證，發(fā)現(xiàn)其蛋白質(zhì)濃度與肺腺癌不良預(yù)后密切相關(guān)。這意味著，在未來通過血液檢驗(yàn)就有可能了解到患者是否罹患肺腺癌以及處于肺腺癌的幾型幾期。

“在小分子靶向藥及抗體研究方面，目前從103例臨床病人的組織中，已研究提取出十幾個(gè)候選靶標(biāo)，這進(jìn)一步說明了從蛋白質(zhì)著手的研究方向是正確的”，中國科學(xué)院上海藥物研究所所長蔣華良院士說。據(jù)悉，下一步研究團(tuán)隊(duì)將開展更多中心、更大人群的驗(yàn)證，多國多區(qū)域的樣本研究，篩選出具有臨床價(jià)值的藥物靶標(biāo)。這些研究結(jié)果為肺腺癌的病理機(jī)制解析、精準(zhǔn)診斷及治療提供了重要科學(xué)線索和理論支撐。

該工作首次大規(guī)模、系統(tǒng)性構(gòu)建了肺腺癌的蛋白全景圖和分子亞型特征，揭示了中國人肺腺癌的分子特征及預(yù)后和診療生物標(biāo)志物，為肺腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了重要資源和線索。該工作是“中國人蛋白質(zhì)組計(jì)劃”繼肝癌、胃癌工作之后取得的又一重大成果，也是中國科學(xué)家主導(dǎo)的“蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的又一次重大突破。

今天，中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)邁出這至關(guān)重要的第一步。