7月16日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心博士生張則達(dá)等在《Cancer Cell》發(fā)表文章Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes AntiandrogenResistance in Prostate Cancer，鑒定出前列腺腫瘤微環(huán)境中成纖維細(xì)胞所分泌的生長因子作為一種“生存信號”，保護(hù)了前列腺腫瘤細(xì)胞，增加了患者對靶向治療的耐藥性，從而降低了前列腺癌癥激素治療的效果。

腫瘤的靶向治療在過去的20年里取得了令人矚目的突破性進(jìn)展。通過對腫瘤樣本的高通量測序以及大規(guī)模功能基因組學(xué)的手段尋找驅(qū)動(dòng)腫瘤的關(guān)鍵基因，并對其進(jìn)行精確的“打靶“，進(jìn)而以較小的毒副作用，有選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞已經(jīng)逐漸成為大多數(shù)癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)化手段。靶向治療的效應(yīng)和有效時(shí)間往往受限于腫瘤自身的異質(zhì)性以及與腫瘤細(xì)胞與其周圍微環(huán)境的復(fù)雜相互作用，腫瘤微環(huán)境常常作為滋養(yǎng)腫瘤生長的”土壤“，通過為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)以及生存信號進(jìn)一步助紂為虐。

前列腺癌是男性高發(fā)的腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年有超過100萬的成年男性確診（WHO CancerReport 2020）, 在進(jìn)展性的前列腺癌癥中，大約10-20%會進(jìn)一步發(fā)展成為對傳統(tǒng)激素療法耐藥的去勢抵抗性前列腺癌，而其中84%在確診時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移。盡管基于第二代雄激素受體抑制劑的激素治療手段大大提高了患者的無進(jìn)展生存期和總體中位生存期，晚期前列腺癌的5年生存率依然不足30%。

近年來，大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)表明，目前最強(qiáng)力的激素治療組合仍然不能殺死所有的腫瘤細(xì)胞。僅有極少數(shù)患者在接受激素治療后能獲得徹底的治愈。絕大部分患者仍然帶有剩余病灶，而這些帶有剩余病灶的患者的腫瘤幾乎無一例外的會進(jìn)一步發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌，最終成為不治之癥。找到并阻斷維持腫瘤細(xì)胞存活的信號對于完全緩解并治愈局部進(jìn)展期的前列腺癌癥患者具有至關(guān)重要的臨床意義。

通過對新輔助激素治療的患者樣本進(jìn)行NRG1免疫組化分析發(fā)現(xiàn)激素治療后的患者NRG1陽性率顯著增加。

該研究成果的靈感來自于一次意外的發(fā)現(xiàn)，作者在患者衍生的小鼠異植體腫瘤中分離出一株混有成間質(zhì)細(xì)胞的表皮腫瘤細(xì)胞株，意外的發(fā)現(xiàn)在去除混入的間質(zhì)細(xì)胞后，癌癥細(xì)胞對于雄激素受體抑制劑的敏感程度顯著提高。提示著間質(zhì)細(xì)胞的存在可能能夠保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受雄激素受體抑制劑的殺傷。隨后作者通過一系列的實(shí)驗(yàn)手段，運(yùn)用多種腫瘤細(xì)胞，類器官（organoid）以及小鼠異植體模型證明了間質(zhì)細(xì)胞，尤其是腫瘤周圍的成纖維細(xì)胞的存在能夠極大的促進(jìn)前列腺腫瘤對于激素治療的抗藥性。作者為了找到成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗藥性的原因，進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)探索。

這項(xiàng)研究的論文第一作者張則達(dá)2012年畢業(yè)于中山大學(xué)生命科學(xué)院，后赴美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心攻讀博士。據(jù)介紹，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心Charles Sawyers教授、姜學(xué)軍教授以及Philip Watson博士為該成果論文的通訊作者。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)研究中心的牟平教授與紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心的Brett Carver和Wouter Karthaus亦對此項(xiàng)研究做出重要貢獻(xiàn)。