通過(guò)駕馭人體T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的CAR -T細(xì)胞療法方興未艾，目前全球已有三種CAR-T產(chǎn)品獲批臨床。但是該療法目前仍然存在引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和持續(xù)性不強(qiáng)等技術(shù)瓶頸。

近日，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)和美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分?；荻鞣驁F(tuán)隊(duì)合作的一項(xiàng)針對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）研究中，發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的新“剎車”和“油門(mén)”機(jī)制，在降低細(xì)胞因子分泌的同時(shí)，為T(mén)細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞提供持久續(xù)航能力，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，整體提高其持續(xù)性。該研究從T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T細(xì)胞治療的新方法，研究成果已于北京時(shí)間7月29日在線發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

T細(xì)胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士。T細(xì)胞依靠T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別腫瘤抗原。但不是所有的TCR都針對(duì)腫瘤抗原。“人的體內(nèi)有10n個(gè)TCR，五花八門(mén)，能夠識(shí)別腫瘤、病毒等不同種類的抗原，但是針對(duì)特定腫瘤的TCR在數(shù)量上缺乏優(yōu)勢(shì)，”許琛琦介紹說(shuō)，因此人們利用基因工程技術(shù)為T(mén)細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（簡(jiǎn)稱CAR），改造后的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。

但CAR-T細(xì)胞治療也有明顯缺點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞過(guò)度“活躍”易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)危險(xiǎn)；CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。研究中，研究人員綜合運(yùn)用免疫學(xué)、質(zhì)譜學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等技術(shù)手段研究TCR中關(guān)鍵信號(hào)分子CD3e的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CD3e可以通過(guò)其ITAM信號(hào)基序招募抑制性信號(hào)分子Csk，并通過(guò)其BRS信號(hào)基序招募活化性信號(hào)分子PI3K。Csk可以抑制細(xì)胞因子分泌，PI3K則提高T細(xì)胞增殖能力。經(jīng)過(guò)體外測(cè)試，T細(xì)胞數(shù)量可以提高數(shù)倍，抗腫瘤持續(xù)性得到增強(qiáng)。

研究人員在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，發(fā)現(xiàn)可以降低細(xì)胞因子分泌，并且促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，整體提高其持續(xù)性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級(jí)”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升。目前，該研究還處于小鼠實(shí)驗(yàn)階段，鑒于其在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)的良好應(yīng)用前景，科學(xué)家們將繼續(xù)探索，爭(zhēng)取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床。

許琛琦團(tuán)隊(duì)一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了TCR、PD-1等關(guān)鍵受體的信號(hào)調(diào)控機(jī)制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。