記者從中科院合肥研究院獲悉，該院健康所戴海明團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，揭示了細(xì)胞促凋亡蛋白BAK全新的激活位點(diǎn)，這是一個之前沒發(fā)現(xiàn)的新激活位點(diǎn)。該項(xiàng)研究不僅進(jìn)一步完善了細(xì)胞凋亡的激活機(jī)制，而且為進(jìn)一步以BAK為靶點(diǎn)研發(fā)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶向藥物提供了新的可能。相關(guān)研究成果日前表于國際期刊《自然-通訊》上。?

由BCL2家族蛋白介導(dǎo)的線粒體途徑凋亡是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)控方式。其中，BAK和BAX是線粒體膜通透的主要執(zhí)行者。在受到BH3-only蛋白激活后，BAK和BAX能夠形成多聚，并引起線粒體外膜的穿孔，從而誘導(dǎo)細(xì)胞色素c等物質(zhì)的釋放，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。脅迫條件能夠誘導(dǎo)BH3-only蛋白的顯著上調(diào)，從而直接或間接激活BAK或BAX。目前已發(fā)現(xiàn)的BH3-only蛋白主要包括BIM、PUMA、tBID、NOXA、BAD、BMF、HRK以及BIK。之前的研究表明，BIM、PUMA和tBID能夠直接通過經(jīng)典的BH3結(jié)合口袋與BAK結(jié)合，從而激活BAK。然而，其他BH3-only蛋白如BMF、HRK和BIK等，能否直接激活BAK還不清楚。?

科研人員不僅在分子及細(xì)胞水平證實(shí)BMF和HRK能夠直接激活BAK，而且發(fā)現(xiàn),相對于BIM、PUMA和tBID與BAK的經(jīng)典結(jié)合模式，BMF和HRK能夠直接結(jié)合BAK的另一個結(jié)合位點(diǎn)，從而直接激活BAK。通過蛋白質(zhì)核磁共振和分子動力學(xué)模擬等研究發(fā)現(xiàn)，BMF和HRK能夠直接結(jié)合在BAK蛋白α4、α6和α7螺旋形成的溝槽上，而這是一個之前沒發(fā)現(xiàn)的新激活位點(diǎn)。進(jìn)一步通過點(diǎn)突變、脂質(zhì)體模擬以及細(xì)胞內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，新結(jié)合位點(diǎn)中的一些關(guān)鍵氨基酸的突變能夠顯著降低BMF/HRK與BAK的結(jié)合能力，降低BAK穿膜和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，從而進(jìn)一步證明新的BAK的BH3蛋白結(jié)合位點(diǎn)對于BMF和HRK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有重要作用。